失眠是阿爾茨海默病(AD)的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，包括了非快速眼動(dòng)(NREM)睡眠和快速眼動(dòng)(REM)睡眠時(shí)間的顯著減少。在認(rèn)知下降的早期階段，NREM睡眠減少與tau病理有關(guān)，睡眠質(zhì)量隨著tau病理的嚴(yán)重程度增加而下降。此前的研究顯示，失眠會(huì)增加腦間質(zhì)和腦脊液的tau水平增加，這主要是由于興奮性神經(jīng)元活躍，增加了tau的生產(chǎn)或釋放。
這表明，由失眠引起的tau沉積可能是促進(jìn)AD等神經(jīng)退行性疾病發(fā)展的因素。但是針對(duì)睡眠障礙的治療是否能夠提供神經(jīng)保護(hù)作用目前尚不可知，并且一些促進(jìn)睡眠的藥物由于具有運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)障礙和記憶損傷的副作用，也不適用于神經(jīng)退行性疾病患者。
在今天的《自然·神經(jīng)科學(xué)》雜志上，美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，新型抗失眠藥物，雙食欲素受體拮抗劑——萊博雷生在雄性小鼠中表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用，可以增加NREM睡眠，阻止tau的異常磷酸化，從而改善慢性反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞增生和突觸損傷。此外，還能夠減少磷酸化tau在大腦中的播散[1]。
萊博雷生靶向食欲素受體1和2，前者會(huì)導(dǎo)致攝食、獎(jiǎng)賞、情緒和積極性方面的變化，后者則直接影響睡眠-覺(jué)醒行為的調(diào)節(jié)。5月27日，萊博雷生獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局的批準(zhǔn)在中國(guó)上市，用于治療成人的失眠癥，尤其是入睡困難和/或睡眠維持困難。
在這次的研究中，除萊博雷生外，研究人員還選擇了另一類抗失眠藥物唑吡坦作為對(duì)照。使用具有tau病理的P301S/E4小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)，小鼠的NREM睡眠減少，覺(jué)醒時(shí)間增加，而萊博雷生使小鼠的NREM睡眠增加了約25%，覺(jué)醒時(shí)間減少20%，唑吡坦也顯示出類似的促眠作用。
P301S/E4小鼠相比非tau轉(zhuǎn)基因E4小鼠，表現(xiàn)出顯著的腦萎縮，海馬和內(nèi)嗅皮層/梨狀皮層體積減少，側(cè)腦室擴(kuò)大。由于雌性小鼠相比雄性小鼠的腦萎縮明顯更少，研究人員將它們分開(kāi)進(jìn)行了評(píng)估。
結(jié)果顯示，兩種抗失眠藥物中，只有萊博雷生顯示出對(duì)腦萎縮的保護(hù)作用，并且僅在雄性小鼠中觀察到。萊博雷生治療的雄性小鼠腦室體積減少，海馬體積和齒狀回顆粒細(xì)胞層厚度，以及內(nèi)嗅皮層/梨狀皮層體積和錐體細(xì)胞層厚度增加30-40%。小鼠血漿中神經(jīng)絲輕鏈蛋白(NfL)水平下降。
以前的研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞的變化在P301S小鼠由tau介導(dǎo)的神經(jīng)變性中是必需的，因此，研究人員檢查了萊博雷生對(duì)雄性小鼠的神經(jīng)保護(hù)作用與小膠質(zhì)細(xì)胞的關(guān)系。
他們發(fā)現(xiàn)，萊博雷生治療使反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞整體減少，疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞也減少，相應(yīng)的，穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞增加。同時(shí)，在沒(méi)有tau病理的小鼠中，盡管萊博雷生也增加了NREM睡眠，但并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著的小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性的變化。這意味著，萊博雷生的神經(jīng)保護(hù)作用可能不是直接通過(guò)調(diào)節(jié)食欲素信號(hào)實(shí)現(xiàn)的。
因此，接下來(lái)，研究人員深入探索了萊博雷生調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性和改善神經(jīng)變性的機(jī)制。
RNA測(cè)序結(jié)果顯示，大多數(shù)差異化表達(dá)的調(diào)控基因都涉及GPCR信號(hào)傳導(dǎo)和突觸調(diào)節(jié)，免疫組化定量確認(rèn)了相應(yīng)的增加，主要是突觸前囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和突觸后密度標(biāo)志物。這支持萊博雷生阻斷食欲素介導(dǎo)的興奮性GPCR信號(hào)傳導(dǎo)，保護(hù)突觸完整性的發(fā)現(xiàn)。此外，萊博雷生還阻止了小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度吞噬突觸。
突觸和神經(jīng)元活動(dòng)直接影響tau蛋白的釋放，研究人員也嘗試驗(yàn)證萊博雷生治療后的改善是否歸因于病理性tau的變化。他們發(fā)現(xiàn)，萊博雷生治療減少了由蛋白激酶A(PKA)介導(dǎo)的磷酸化tau的減少，尤其是Ser409位點(diǎn)，此外，tau聚集也減少，而唑吡坦則沒(méi)有這種影響。
萊博雷生雖然與食欲素受體1和2都能夠結(jié)合，但相對(duì)還是更傾向于與受體2結(jié)合。為了驗(yàn)證萊博雷生治療后磷酸化tau水平下降的遺傳學(xué)原因，研究人員在敲除食欲素受體2的小鼠中檢查了tau蛋白的播種和擴(kuò)散。
他們首先觀察到了敲除小鼠與萊博雷生治療小鼠具有相同的NREM睡眠改善模式，其次，敲除小鼠海馬中致病性tau的播種顯著減少，磷酸化tau擴(kuò)散也減少，在齒狀回和CA3區(qū)域最為明顯，這是由腺苷酸環(huán)化酶(AC)/環(huán)磷酸腺苷(cAMP)/PKA通路下調(diào)介導(dǎo)的。
綜上所述，這項(xiàng)研究顯示，萊博雷生具有預(yù)防tau介導(dǎo)的神經(jīng)退行性變的能力，這是通過(guò)減少病理性tau積累實(shí)現(xiàn)的。
研究人員指出，由于本研究誘導(dǎo)的NREM睡眠增加發(fā)生在未經(jīng)受睡眠剝奪的小鼠中，因此未來(lái)的研究需要解決的一個(gè)重要問(wèn)題是，在已經(jīng)存在睡眠障礙的情況下，萊博雷生是否也能夠減少tau介導(dǎo)的神經(jīng)退行性變，以及能否降解或消除已有的tau聚集物。
參考文獻(xiàn);
[1] Parhizkar, S., Bao, X., Chen, W. et al. Lemborexant ameliorates tau-mediated sleep loss and neurodegeneration in males in a mouse model of tauopathy. Nat Neurosci (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-01966-7
本文作者|應(yīng)雨妍
